事實(shí)上，脂質(zhì)體只有兩種關(guān)鍵輔助材料，磷脂和膽固醇。膽固醇是制造脂質(zhì)體的基本輔助材料。除了溫度靈敏的脂質(zhì)體，它是一種特殊的動(dòng)力學(xué)特征。為了降低相變溫度的穩(wěn)定性，可以在不加膽固醇的情況下快速釋放藥。本文主要介紹膽固醇的應(yīng)用。
一、脂質(zhì)制劑，為什么膽固醇必不可少。
膽固醇是一種親脂性物質(zhì)，具有親脂性和親水性兩種基團(tuán)。然而，它的親脂性比親水性強(qiáng)。當(dāng)它與磷脂相互作用形成脂質(zhì)體時(shí)，可以嵌入磷脂分子之間，調(diào)節(jié)膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，提高脂質(zhì)體的功能。同時(shí)，它可以調(diào)節(jié)磷脂雙分子膜的流動(dòng)性，降低膜的透過性，減少藥透過。同時(shí)，它可以保持脂質(zhì)膜的柔韌性，增強(qiáng)脂質(zhì)體囊泡抵抗外部條件變化的能力。它可以保護(hù)磷脂的氧化。膽固醇可以調(diào)節(jié)磷脂的相變。
當(dāng)相變溫度高于相變溫度時(shí)，膽固醇可以降低磷脂分子中脂肪酸烴鏈的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)化運(yùn)動(dòng)，減少扭曲圖像的數(shù)量，從而降低膜的流動(dòng)性；當(dāng)相變溫度低于時(shí)，膽固醇可以誘導(dǎo)磷脂分子的脂肪酸烴鏈產(chǎn)生扭曲圖像變化，從而防止膠晶態(tài)的出現(xiàn)，降低剛度，增加柔韌性。膽固醇也具有類似增塑劑的功能。提高脂質(zhì)體載體中膽固醇的比例可以提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，降低滲漏率。據(jù)報(bào)道，在制備脂質(zhì)體時(shí)添加百分之30-50的膽固醇可以大大提高脂質(zhì)體的承載能力和穩(wěn)定性。因此，膽固醇在脂質(zhì)體中是必不可少的。
二、膽固醇的理化性質(zhì)。
膽固醇是18世紀(jì)從膽石中發(fā)現(xiàn)的。1816年，化學(xué)家本歇爾將這種脂質(zhì)物質(zhì)命名為膽固醇。膽固醇是環(huán)戊烷的衍生物。膽固醇是一種白色粉末狀固體，在室溫下具有良好的穩(wěn)定性，但對(duì)光靈敏，因此應(yīng)避免光照和密封，并妥善保存，保質(zhì)期可達(dá)5年。溶于三氯甲烷(1g/4.5ml)，溶于乙醚(1g/2.8ml)，溶于丙酮、乙酸乙酯或石油醚(0.2mg/100ml)。
三、膽固醇制造工藝。
3.1提取動(dòng)物組織。
動(dòng)物組織提取方法以新鮮動(dòng)物內(nèi)臟、骨髓和大腦為原料，工藝為（1濃縮提?。簩⒇i、牛、羊的大腦干燥粉碎，放入浸泡罐中提取，回收罐中回收，循環(huán)浸泡提取（2）酸化：丙酮提取物被過濾并放入反應(yīng)罐中，加熱和酸化乙醇和硫酸；（3）皂化：將酸化膽固醇過濾到反應(yīng)罐中，加熱和皂化乙醇和氫氧化鈉（4）清洗：皂化膽固醇在反應(yīng)罐中加熱、過濾和冷卻結(jié)晶。這種工藝簡(jiǎn)單可行。它是我國(guó)膽固醇的主要生產(chǎn)工藝。然而，它很容易受到原材料供應(yīng)的限制，并且有可能使產(chǎn)品殘留致病基因。
羊毛脂提取3.2。
羊毛油是羊毛工業(yè)的副產(chǎn)品。羊毛油中膽固醇含量高，約百分之10至百分之15，成品低，來源豐富，穩(wěn)定性和安保性高。國(guó)外大多數(shù)膽固醇都是由羊毛脂肪制成的。然而，羊毛脂中的膽固醇大多以酯的形式與羊毛脂酸結(jié)合，并且有許多類似的膽固醇，因此獲得純產(chǎn)品需要很高的技術(shù)要求。通過皂化過程，膽固醇是自由的。通過皂化獲得的膽固醇還含有大量類似的物質(zhì)，如脫氫膽固醇和二氫膽固醇。由于其相似的分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，難以分離，成為過程中的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。然而，隨著藥安保的重要性，羊毛脂肪來源的膽固醇將逐漸取代動(dòng)物內(nèi)臟來源的膽固醇。
具體制備工藝如下：
(1)將羊毛脂、稀釋劑、氧化鈣、水和轉(zhuǎn)移催化劑混合，加熱皂化反應(yīng)，獲得羊毛脂皂化產(chǎn)物；
(2)羊毛脂醇是從羊毛脂皂化產(chǎn)物中分離出來的；
(3)在水、乙醇、溶劑的存在下，醇、溶劑的存在下獲得膽固醇氯化鈣絡(luò)合物；
(4)解絡(luò)所述膽固醇氯化鈣絡(luò)合物，然后固液分離獲得膽固醇粗產(chǎn)品；
(5)將膽固醇粗制品與低級(jí)酸和低級(jí)醇的混合溶劑混合，再結(jié)晶獲得成品膽固醇。
四、如何選擇膽固醇。
膽固醇可以提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，是制備脂質(zhì)體不可缺少的物質(zhì)。如何選擇膽固醇輔料需要通過相關(guān)審查、注射水平和高濃度。羊毛脂生產(chǎn)的膽固醇原料純度高達(dá)百分之99，雜質(zhì)相對(duì)較少，是脂質(zhì)體研發(fā)和生產(chǎn)的較佳選擇。
五、上市脂質(zhì)體及工藝中使用膽固醇的例子。
膽固醇(用于注射)是制備普通載藥脂質(zhì)體的必要添加劑。劑量一般為CHO:PC=0.3:1(摩爾比)。由于PC和藥的不同，膽固醇的較佳劑量是存在的。在一定范圍內(nèi)，脂質(zhì)體的粒徑、氧化穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性與膽固醇添加量呈正相關(guān)。當(dāng)超出范圍時(shí)，超過膜負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致一些脂質(zhì)體破裂。
此外，膽固醇的添加會(huì)對(duì)膜相變溫度產(chǎn)生一定的影響。相變溫度在臨界值內(nèi)降低，相變溫度在臨界值以上升高。當(dāng)脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)形成時(shí)，膽固醇嵌入磷脂雙分子層，因此膜的流動(dòng)性可以隨溫度的變化而調(diào)節(jié)。在相變溫度以上，可以削弱磷脂的脂肪酸鏈運(yùn)動(dòng)，從而降低磷脂分子的流動(dòng)性；當(dāng)相變溫度低于時(shí)，可以通過防止磷脂脂肪酸鏈的相互作用來降低低溫引起的磷脂分子流動(dòng)性急劇下降。
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